Radikal Bebas
Radikal bebas adalah atom
atau molekul yang memiliki elektron tidak berpasangan. Radikal bebas tersebut biasanya
tidak stabil dan sangat reaktif. Di dalam sistem biologi ada beberapa jenis
radikal bebas, diantaranya adalah reactive oxygen species (ROS) dan Reactive
nitrogen species (RNS). ROS adalah radikal bebas turunan dari molekul oksigen
sedangkan Reactive nitrogen species (RNS) adalah radikal bebas turunan dari
nitrogen. Radikal bebas dalam jumlah tertentu diperlukan oleh tubuh untuk dalam
beberapa proses metabolisme, seperti sebagai sinyal transduksi, terlibat dalam
pertahanan tubuh dan lain-lain. Tubuh memiliki beberapa enzim yang dapat menghilangkan
radikal bebas dari dalam tubuh sehingga pada kondisi normal terjadi homeostasis
yaitu keseimbangan antara radikal bebas dan anti radikal bebas.
Ada
beberapa kondisi yang menyebabkan terjadi ketidakseimbangan antara radikal
bebas dan anti radikal bebas. Jika radikal bebas lebih tinggi daripada anti
radikal bebas, tubuh akan mengalami kondisi yang disebut dengan stres oksidatif. Stres oksidatif ditandai dengan tingginya
konsentrasi ROS dan RNS di dalam tubuh. Konsentrasi ROS yang tinggi akan memicu
kematian sel melalui mekanisme nekrosis dan / atau apoptosis sel sehingga menyebabkan
kerusakan jaringan atau organ, termasuk pada organ hati.
Baca Juga : Tanda Tanda dan Komplikasi Infeksi Saluran Kemih
Tahapan kerusakan hati pada penderita diabetes mellitus
Kerusakan hati dapat
disebabkan oleh beberapa faktor, yaitu faktor dari luar dan faktor dari dalam.
Faktor dari luar diantaranya disebabkan oleh alkohol, obat-obatan, toksin,
virus, sinar ultra violet dan lain-lain. Faktor dari dalam disebabkan oleh
obesitas, resistensi insulin dan lain-lain. Faktor dari luar maupun faktor dari
dalam tersebut keduanya memicu terjadinya stres oksidatif di dalam hati.
 |
| Gambar 1. Penyebab stress oksidasi dan dampaknya pada hati |
Hati merupakan salah satu
organ yang rentan terkena dampak ROS akibat dari stres oksidatif. Sel Kupffer, sel stellate, dan sel
endothelium hati adalah sel yang paling sensitif terhadap stres oksidatif.
Berbagai sitokin seperti TNF-α diproduksi oleh sel kupffer ketika terjadi
stress oksidatif pada hati. TNF-α akan mengakibatkan terjadinya inflamasi dan
apoptosis. Sementara itu, sel stellate akan terinduksi untuk melakukan sintesis
kolagen.
Resistensi insulin yang
merupakan penyebab dari hiperglikemia dan hiperinsulinaemia adalah faktor
penyebab utama kerusakan hati pada penderita diabetes mellitus. Hiperglikemia
memicu terjadinya stres oksidatif pada hati. Stres oksidatif selanjutnya
menyebabkan berjalannya proses injury
di hati dan diikuti oleh terganggunya keseimbangan homeostasis dalam metabolism
lemak, protein dan karbohidrat. Kondisi tersebut selanjutnya memicu terjadinya
proses inflamasi. Stres oksidasi dan inflamasi akan memperburuk kondisi
patologi dari penderita diabetes mellitus.
Baca Juga : Flora Normal (mikroorganisme) pada tubuh Manusia
Dalam berbagai kasus, diabetes
mellitus menyebabkan akumulasi lemak yang berlebihan di dalam hati dan akan
berkembang menjadi non-alcoholic fatty
liver disease (NAFLD). Sebanyak 2-3% penderita NAFLD mengalami inflamasi,
nekrosis dan fibrosis yang kesemuanya merupakan gejala-gejala non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
Organ hati yang sedang dalam proses injury
dan mengalami fibrosis akan berkembang menjadi sirosis kemudian terbentuk hepatocellular carcinomas (HCCs) dan
akhirnya terjadi kegagalan fungsi hati.
 |
Gambar 2. (A) Tahapan kerusakan hati pada penderita diabetes
mellitus; (B) Penampang melintang tiap-tiap tahapan kerusakan hati.
|
Hati mempunyai peran penting
dalam mengatur kadar glukosa pada penderita diabetes mellitus. Pada penderita
diabetes mellitus tipe 2, resistensi insulin akan menyebabkan hiperglikemia. Dalam
kondisi hiperglikemia berat, tidak dideteksi ketersediaan glukosa sehingga
terjadi mekanisme untuk menghasilkan lebih banyak glukosa dengan mengoptimalkan
kerja beberapa enzim, diantaranya glukosa-6-fosfat dehydrogenase, fructose-1,6-diphosphate,
hexokinase dan glukokinase. Hati juga akan melakukan regulasi sebagai upaya
untuk mempertahankan homeostasis
glukosa yaitu dengan memodulasi ekspresi protein protein sekretori, seperti hepatokin.
Beberapa tipe hepatokin yang diekspresikan diantaranya adalah fetuin-A, betatrophin/angiopoietin-like
protein 8
(ANGPTL8) dan fibroblast growth factor 21 (FGF21). fetuin-A memicu inflamasi dan resistensi insulin dengan
menghambat reseptor insulin tirosin kinase pada sel otot dan sel hati. ANGPTL8 memicu
proriferasi sel beta pancreas dan FGF21merupakan hormone yang peka terhadap
insulin. Ketiga hepatokin tersebut akan memperburuk kondisi penderita diabetes mellitus karena akan menyebabkan inflamasi sub klinik.
Berdasarkan beberapa
penelitian, peningkatan produksi glukosa di hati pada penderita diabetes mellitus
diduga meningkatkan oksidasi asam lemak, sebaliknya penelitian lain
mengungkapkan bahwa peningkatan glukosa tersebut akan menghentikan oksidasi
asam lemak dan digantikan dengan produksi trigliserida. Trigliserida tersebut
selanjutnya akan diakumulasikan dalam sel hati.
Pada penderita diabetes mellitus,
defisiensi insulin akan meningkatkan laju lipolisis dan sirkulaasi asam lemak
bebas yang kemudian menumpuk di hati. Hal tersebut berakibat meningkatnya
penyerapan very-lowdensity lipoprotein
dan sintesis trigliserida. Secara bersamaan, terjadi juga meningkatan kadar
glukagon yang akan menyebabkan terhambatnya pengeluaran (output) trigliserida.
Oleh karena itu, penumpukan lemak dalam hati diduga disebabkan oleh ketidakseimbangan
antara penyerapan, sintesis, pengeluaran dan oksidasi asam lemak bebas di dalam
hati.
Hyperinsulinemia yang terjadi
pada penderita diabetes mellitus akan menurunkan kadar adiponectin, memicu
lipogenesis dalam hati dan menurunkan laju oksidasi asam lemak bebas. Selain
itu juga memicu sekresi tumor necrosis factor-α dan leptin yang menyebabkan
terjadinya stress oksidatif di dalam hati. Kombinasi antara penumpukan lemak,
hiperinsulinemia dan hiperglikemia di dalah hati menyebabkan terjadinya stress
oksidatif di dalam hati. Stress oksidatif tersebut akan memicu terjadinya
inflamasi dan nekrosis sel hati. Inflamasi yang terjadi kemudian akan
menstimulasi sel stellate hati
memproduksi kolagen sehingga akan terjadi fibrosis pada hati. Kondisi tersebut
bisa berlanjut menjadi sirosis hati.
Kesimpulan
Stres Oksidasi adalah
penyebab utama terjadinya kerusakan hati. Stres Oksidasi yang terjadi
disebabkan oleh berbagai faktor dantaranya karena penyakit diabetes mellitus.
Diabetes mellitus menyebabkan pergeseran homeostatis berbagai metabolism dalam
hati, termasuk terjadinya penumpukan lemak, reaksi inflamasi dan fibrosis
dalam hati.
0 komentar